Wade Wilson, người từng là Deadpool, đang cố gắng tìm lại cuộc sống bình thường sau những ngày tháng làm lính đánh thuê đầy biến động. Tuy nhiên, khi thành phố quê hương của anh đứng trước nguy cơ bị tàn phá, Wade buộc phải trở lại với vai trò cũ, mặc dù anh không mấy hào hứng. Cùng với sự hỗ trợ của Wolverine, người cũng không quá nhiệt tình, Wade phải đối mặt với những thử thách mới và nguy hiểm hơn bao giờ hết.